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「AlphaFold 3」要来了?DeepMind推出新一代蛋白质结构预测工具,已用于药物设计

本文作者:吴彤 2023-11-03 09:51
导语:最新的AlphaFold模型不再局限于蛋白质折叠,还能够在配体、蛋白质、核酸以及翻译后修饰等方面生成高度精确的结构预测。

大约五年前,谷歌最多产的以AI为中心的研究实验室之一,DeepMind,推出了 AlphaFold。这是一种可以准确预测人体内许多蛋白质结构的人工智能系统。

从那时起,DeepMind 对系统进行了改进,于 2020 年发布了更新且功能更强大的 AlphaFold 版本--AlphaFold 2。

实验室的工作仍在继续。

10月31日,DeepMind表示,最新版本 AlphaFold 已经出炉,不少人将其取名为“AlphaFold 3”。

据悉,最新的 AlphaFold 系统由DeepMind及其衍生公司 Isomorphic Labs (专注于利用 AI 做药物发现)共同开发,不再局限于蛋白质折叠,还能够在配体、蛋白质、核酸以及翻译后修饰等方面生成高度精确的结构预测。且 Isomorphic Labs 公司已经将该系统用于药物发现工作。

不过最新版本的“ AlphaFold 3 ”还处于预览阶段,后续开发工作还在进行。

AlphaFold新版本有哪些升级?

第一大升级:预测蛋白质数据库(PDB)中大多数分子类型的结构,达原子精度。

根据DeepMind的说法,AlphaFold可以预测蛋白质数据库(一个广泛使用的科学数据库)中几乎所有分子的结构。DeepMind声称,该模型通常以“原子精度”生成这些预测。

AlphaFold 新版本不仅可以估计蛋白质的形状,还可以估计其他生物分子的形状。包括:小分子(配体)、蛋白质、核酸(DNA和RNA)、具有翻译后修饰(PTM)的分子。

第二大升级:预测相关配体的结构。

所谓配体,是指其他不同分子与蛋白质结合,并导致蛋白质功能方式发生变化。配体在细胞信号传导中起着重要作用,细胞信号传导是细胞相互影响行为的关键生物过程。

一种情况是,当配体附着或结合到蛋白质上时,组合结构称为“蛋白质-配体复合物”。研究人员历来使用一种称为“对接”的方法评估这种复合物的形状。但这一方法的局限性是,只有当有大量关于蛋白质-配体复合物的蛋白质成分的数据可用时,才能使用这种方法。

根据 DeepMind 的说法,新版本的 AlphaFold  新版本可以比“对接”方法更准确地预测蛋白质-配体复合物的形状。与这些方法相比,AlphaFold  新版本需要的数据要少得多。

DeepMind最新模型为蛋白质-配体结构预测设定了新的标准,在预测蛋白质-配体相互作用方面,新AlphaFold的性能比传统方法高出约20%,并且还可以预测尚未进行结构表征的全新蛋白质。

因此,AlphaFold  新版本可能会使科学家更容易研究新发现的蛋白质-配体复合物,而这些复合物的信息很少,而且可以帮助科学家识别和设计潜在的药物新分子。

Isomorphic Labs 最新公布了3个案例实验:抗癌分子的结合(PORCN)、关键癌症靶标的共价配体结合(KRAS),脂质激酶变构抑制剂(PI5P4Kγ)的结构预测。结果显示,该模型预测的结构与案例实验中测定的结构非常接近。

这一举动引起相关学者和药企的关注。有人在国内外社交平台表示:“设计新的分子比开发工具更重要,开发类似工具的人可能要改行,毕竟设计新的高价值的分子才可能是更好的生财之道。”

不过,也有人希望新版本能力再做进一步提升:很多时候,最新的 Alphafold 的相对准确率(RMSD误差<2A)也只有50-60%,这对于药物设计来说往往会有很多问题。

更进一步说,蛋白质和小分子复合物的结构预测,应该是结合了AI和CADD两种方法,即分别基于数据库和物理原理,

第三大升级:预测核酸、以及翻译后修饰结构。

核酸是关键遗传信息的携带者,并破译翻译后修饰--即蛋白质诞生后发生的化学变化。

例如,在 CasLambda 与 crRNA 以及 DNA 结合的结构中,CasLambda 共享 CRISPR-Cas9 系统的基因编辑能力,通常被称为“基因剪刀”,研究人员可以利用它来改变动植物和微生物的DNA,而 CasLambda 的较小尺寸可能使其在基因编辑中更加有效。

据一位从事药物设计的公司创始人评价:做核酸药物的人有福了,至少有个结果。不过结果是否准确,还需找个有经验的CADD(计算机辅助药物设计)研究员来评估。

此外,也有人指出,“我更关心 Alphafold 3 是否可以用于预测病毒的蛋白质结构。AFDB(数据库)中有很多预测结构,几乎涵盖了所有物种,但没有病毒。而且新版本对RNA结构预测还不太好。”

总体而言,至于 AlphaFold 3 具体性能表现,DeepMind 和 Isomorphic Labs 研究人员透露:

•考虑到比较系统使用已知的蛋白质结构作为基础,AlphaFold 3 在配体对接的准确性方面,优于开源分子建模模拟软件 AutoDock Vina 等传统系统;

•与AlphaFold 2.3相比,AlphaFold 3 在预测蛋白质-蛋白质结构方面,抗体结合结构显著增强;

•此在蛋白质-核酸相互作用方面,AlphaFold 3 优于其他竞争方法,如RoseTTA2FoldNA等;

•在 RNA 结构预测方面,AlphaFold 3 优于自动化技术,但略低于顶级CASP 15 参赛者,后者涉及专家手动干预。

但饶有意味的是,针对最新版本,DeepMind的博客文章并没有介绍方法,也没有对比薛定谔的方法。这可能是竞争关系的原因。

无论如何,从表面上看,AlphaFold 3 的功能有了大幅度的提升,如果真如DeepMind所说,那么新版模型扩展的功能和性能提升可以加速生物医学突破,为疾病通路、基因组学、生物可再生材料、植物免疫、潜在治疗靶点、药物设计机制提供各种全新的可能性。

“AlphaFold 3 ”能否继续开源?

尽管 AlphaFold 最新版本推出不到两天,但已经有不少人已经开始期盼望继续开源,“因为学术界对蛋白质的研究已经空前高涨。”

一个典型例子是:

尽管 OpenAI 的 ChatGPT 在 2022 年底亮相时就席卷全球,但 2022 年被引用次数最多的论文并非关于生成人工智能(AIGC),甚至不是来自大型科技公司,而是欧洲分子生物学实验室(EMBL-EBI)和 DeepMind 出版的“AlphaFold 蛋白质结构数据库”,被引次数为 1331 次。

更有趣的是,引用量第二同样属于“蛋白质折叠模型”--ColabFold。该系统由马克斯·普朗克多学科科学研究所(MPG)打造,引用次数为 1138 次。

从一定程度上说,尽管企业界将2022年描述为“生成人工智能年”,但学术界则认为:2022年绝对是“蛋白质折叠预测年”。

“目前 Alphafold 拥有3项以上的专利,这不该是理所当然的,也不该是常态。不过AF历代版本确实是目前生物领域最先进的工具,没有之一。”

更有人指出,“闭源不是最好的解决方案,为什么大多数国家都倾向于使用AlphaFold ?我有点怀疑大多数国家是否有人才和预算,来制造像AlphaFold 和蛋白质数据库这样的东西。”

据悉,DeepMind在 AlphaFold 3发布当天披露,已累计超过140万用户(来自190多个国家)访问了AlphaFold蛋白质结构数据库。

不过未来“AlphaFold 3” 能否真正推动药物开发,还有待时间去验证。

具体细节可查阅原始博客:https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/alphafold_latest_oct2023.pdf

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