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索智生物许大强:AI打破小分子双靶点药物设计门槛,让一把「钥匙」开两把「锁」|AI制药十人谈

本文作者:乔燕薇 编辑:吴彤 2023-08-10 17:05
导语:自免疾病的发病机理复杂,不同的病互为因果,总是“按下葫芦起了瓢”。要设计一款作用于两个靶点的小分子药物,仅凭药化学家很难完成,AI技术如何打破这一门槛?

“在自身免疫性疾病领域,仍有大量未被满足的临床需求,AI技术有望帮助我们突破双靶点药物研发的瓶颈。”

在雷峰网《医健AI掘金志》的对话中,索智生物创始人许大强介绍,自身免疫性疾病的发病机理非常复杂,不同的病因互为因果,治疗中往往“按下葫芦起了瓢”。

目前市场上自免疾病治疗药物,不论是小分子还是大分子药物,几乎都是不同类型的炎症抑制剂,只能解决疾病的炎症这一个方面的问题。

而自免疾病的另外一个标志性问题——组织破坏,如今还没有任何治疗药物,直到AI技术的出现为相关研究带来的新的曙光。

尽管双靶点抗体药物研发已经非常成熟,但长期以来一直难以取得突破。

借助AI技术,许大强尝试通过双靶点小分子药物来同时解决自免疾病的炎症和组织破坏两个问题,以弥补自免疾病治疗的这一短板。

相比行业内众多走上创业之路的科学家,许大强的工作经历明显更为丰富。

许大强博士本科毕业于北京大学化学专业,在美国加州大学洛杉矶分校获得化学博士学位后,进入Scripps研究所内的两届诺奖得主Barry Sharpless实验室做博士后研究。

在美国诺华集团工作期间,又获得沃顿商学院EMBA学位。

自1993年起,许大强在国际药企巨头诺华集团工作二十余年,作为“领袖人才培养计划”成员,先后从事过药物开发、产品商业化、市场销售以及品牌管理等不同环节的工作,对新药研发全流程有了全面的了解。

2018年,许大强回国筹备创业项目时,结识了维亚生物董事长毛晨博士。在毛晨的邀请下,许大强加入维亚生物,帮助公司建立起了系统化的投资业务。

在维亚生物工作的2年多里,许大强领导过近五十家企业的投资,其中不乏AI制药公司。

“我在新药研发行业工作了二十多年,很少见有这样一个技术,技术的发展和迭代异常迅速,尽管底层技术并不属于生物医药行业,但却是非常契合生物医药的各种应用场景。”

许大强意识到,AI技术有着很大的发展潜力,将为新药研发带来无限的可能性。2021年,许大强正式创办AI制药公司索智生物,获得维亚生物与百图生科的投资与支持。

借助公司自主开发的新药物研发技术平台AIxMTD®,索智生物旗下炎症性肠病与系统性红斑狼疮两条研发管线已经进入临床前研究。

以下为《医健AI掘金志》与许大强的对话内容,《医健AI掘金志》做了不改变原意的编辑与整理。

《医健AI掘金志》:您曾在诺华制药工作过很多年,期间从事过研发、商业、销售、品牌等不同环节的工作。作为一名化学专业出身的科研工作者,当时为什么会选择离开研发岗位,去参与其他领域的工作?这些经历为您后来创业提供了哪些经验?

许大强:我博士毕业于美国加州大学洛杉矶分校化学专业,在诺华集团就职期间,最初从事的是药物开发相关工作。

后来转向其他岗位,一方面是我个人兴趣所在,另一方面,则是公司的“领袖人才培养计划”为我提供了机会。

作为公司“领袖人才培养计划”中的一员,我获得了前往沃顿商学院攻读EMBA的机会。从沃顿商学院毕业后,我开始担任诺华集团北美地区CEO的助理职位,这为我打开一个全新的视角。

在这之前,我做研发工作已经做得很顺手了,那时从没想过要离开研发岗位,但是我发现,做研发只能发现和解决眼前的技术问题,而解决的这个问题将为产品带来怎样的价值,我却几乎从未注意过。

CEO助理这个岗位让我能够从一个更高的层次和更广的视野来观察一家跨国药企的全局运作,使我对药物的开发、生产、销售等环节有了全面的深入的了解。

直到这时我才意识到,应该对市场进行更加深入的了解,要知道新药研发的价值如何实现。

在后来的几年中,我先后从事了销售、品牌管理等岗位的工作,这些经历对我如今的发展也非常有意义。举例讲,以前做研发工作时,我只关注管线产品研发的各个环节,并不会注意市场上有哪些竞争对手,药物的销售价格,如何推销产品等等。

工作经历丰富了之后,思考问题的角度也发生了变化,一个新药研发更在立项之前就要将产品的临床价值、市场价值和价值链思考清楚,而不是执着于追求First in Class 或者Best in Class。

其实,在市场部我们有一句常常提起的话,“ you can always be the‘First in Class’, but you have to find the ‘class’”(“只要找准了市场,任何产品都可以是这个市场的第一“)。

正是那些工作经历为我提供的思路和经验,让我能够以更加全局化的视角去观察新药研发这个行业。

《医健AI掘金志》:您从什么时候开始转向AI辅助药物设计研究,并决定创办索智生物?

许大强:我对药物研发的各个环节都逐渐熟悉以后,就萌生了回国创业的想法,2018年,我回到国内开始为创业做准备。

最初我的创业计划是,引进国外的一系列产品在国内进行开发,于是联系了两位我在美国工作时的同事,想要将他们公司研发的产品引进到国内,在寻找投资的过程中结识了维亚生物的毛晨博士。

毛晨博士当时正在筹备建立维亚生物的投资业务,就邀请我加入维亚生物,帮维亚把投资业务建立起来。而同时他也非常尊重我的创业意愿,表示将来如果我想创业,维亚生物都会为我提供支持。

当时我刚回国不久,对国内的行业环境不是特别熟悉,贸然创业也许会遇到很多坎坷,进入维亚生物,并能够参与中国乃至全球的创新药企的早期投资,确实是一个很好的了解创业公司和资本市场的机会。

我加入维亚生物后,帮助公司建立起了投资业务--VBI(维亚生物创新中心),包括专家库、团队建设、项目开源、投资系统流程和投后管理,使维亚有了一个系统化、专业化、规模化投资业务。

2019年到2021年,我在维亚生物的两年半里,一共领导过近五十家企业的投资,其中也不乏一些海内外的AI制药公司。

我在新药研发行业工作了二十多年,很少见有这样一个发展迭代异常快速的技术,尽管底层技术并不属于生物医药行业,但非常适配新药研发各个环节中的应用。我预感到这项技术将会有很大的发展潜力,于是借此契机创办了索智生物。

《医健AI掘金志》:索智生物为什么选择了做自身免疫性疾病的药物研发?有哪些研发方向?

许大强:现在的生物医药初创公司中,绝大多数都在研发抗癌药物,由于经过验证的靶点非常少,几乎每一个靶点都有很多公司在做了,竞争非常激烈。

相比之下,自身免疫性疾病这一领域虽然近年来关注的人也越来越多,但还算得上是一片蓝海。从全球市场来看,自身免疫性疾病治疗是仅次于癌症治疗的市场,预计2030年市场规模超1638亿美元,有非常大的发展空间。

抛开市场因素,自身免疫疾病治疗领域创新空间非常大,AI技术在这个领域也大有可为。

首先,自身免疫性疾病的患者开始就诊时,通常自身机体已经受到了明显的破坏,这时仅仅抑制炎症是不够的,而是需要帮助患者加速修复被破坏的组织。

当前市面上的各类药物,不论大分子还是小分子,都只能起到消炎的作用,没有一款药物真正能够帮助病人修复被免疫系统破坏的身体组织,我们希望研发出能够实现组织修复的新药物。

第二,自身免疫性疾病具有高度异质性,在不同的患者亚群中具有很大的变异性。

根据发病部位、发病机理的不同,自免疾病可以分为上百种不同的类型,但其中只有十几种疾病有针对性的药物治疗措施,其余的绝大部分疾病目前还没有系统的临床研究及药物研发,这个领域有太多未被满足的临床需求。

第三,由于自身免疫性疾病的特殊性,具有相同发病机制的病人,在疾病症状表现上往往不同。

例如,由TNF-α基因过度表达导致的自身免疫性疾病,部分病人体现的症状是类风湿性关节炎,部分病人则是炎症性肠病,还有一些可能是牛皮癣。

当前治疗自身免疫性疾病的药物,都是系统性的消炎,导致病人免疫下调的同时也增加了感染、癌变的风险。

这就是我们目前布局产品创新的三个重点方向:实现同时抗炎与组织修复两大效果;为没有针对性治疗的自免疾病开发新药;寻找具有组织选择性的药物,既能解决局部自身免疫问题而又不破坏系统免疫平衡。

《医健AI掘金志》:公司目前的几个产品管线分别针对哪些疾病?研发进度如何?

许大强:我们目前一共有六个研发管线,其中两个在做临床前研究,分别是炎症性肠病与系统性红斑狼疮。

目前的药物研发主要围绕系统性红斑狼疮、炎症性肠病、强直性脊柱炎、非酒精性脂肪肝几类自身免疫性疾病。

《医健AI掘金志》:公司的商业模式是怎样的?未来会自己做临床试验还是考虑license-out?

许大强:我们是一家新药研发公司,目前的阶段我们关注早期的新药研发,在能够保证最大化每个产品价值的前提下,我们可以考虑对外授权,或者与外部合作伙伴来共同开发。

《医健AI掘金志》:在针对自身免疫性疾病的药物研发中,相比传统的研发手段,AI制药有什么优势?

许大强:我们是一家新药研发公司,AI计算技术是我们研发的重要手段,所有的AI技术开发都要围绕项目研发需求去展开,从而达到提升研发效率,或是实现人工很难或不能完成的一些复杂任务。

公司目前的重点布局是,通过双靶点协同作用实现自身免疫疾病的快速、持久治疗。

药物和靶点的关系就像是钥匙和锁,一个分子作用于两个靶点,相当于使用一把钥匙开两把不同的锁。

我们熟悉的作用于单一靶点的药物发现,只需要弄清楚锁芯——靶点口袋的结构,药化学家就能调试出一把合适的钥匙。

但设计一款作用在两个靶点上的小分子药物,药化学家就很难完成。所以迄今为止,还没有针对双靶点的小分子药物是通过药化设计出来的,只有一些单靶点小分子药物在研发完成上市后,才意外发现是通过作用在不同的靶点上产生了疗效。

AI技术的发展则为小分子双靶点药物的研发提供了新的方向。

我们设计分子时,只要使其满足一系列条件,即可对相应的靶点产生活性;双靶点小分子的药物设计,对机器学习来说只是再多加一组限制条件而已。

所以,我们决定利用AI技术进行小分子双靶点药物的设计,打造了新药研发平台AIxMTD®。

AIxMTD®是具有通用价值的平台,可以赋能任何双靶点药物开发,分为靶点组合的协同性评估、双靶点小分子的筛选和生成两个环节。

《医健AI掘金志》:索智生物与高校的联系很密切,与清华大学免疫学研究所、华东理工大学唐赟教授团队都有合作,高校团队的参与为公司的AI制药工作提供了哪些助力?

许大强:作为初创公司,内部资源毕竟有限,所以,我们通过开放合作的模式,以不同形式与学界专家们进行合作。

唐赟教授为我们公司技术平台的搭建提供了指导,清华免疫学研究所则是帮助我们从立项的角度进行分析,包括靶点的选择,临床应用场景分析等等。

《医健AI掘金志》:公司的投资方维亚生物与百图生科,都是在药物研发领域有一定技术积累的企业,为公司哪些技术方面的支持?

许大强:我们和百图生科签署了战略合作协议,利用百图生科的免疫图谱进行新的靶点和生物标记物的发现,并用于进一步的新药研发。

我们和维亚生物的合作交流也很密切,在化学合成和工艺开发等方面都有深度合作。

《医健AI掘金志》:今年5月,公司宣布将与百图生科联合开展炎症性肠病(IBD)领域的协同双靶点挖掘合作研究,两家公司在研究中分别承担哪些工作?

许大强:正如前面所说,细胞内部的靶点数量非常多,寻找合适的双靶点组合如同大海捞针,我们有许多种方法来做这项工作,但其中最直接的方法一定是通过大数据分析进行初筛。

利用百图生科的 xTrimo平台,通过大数据分析自身免疫性疾病患者的用药情况及效果,找到其中可能最优的药物组合及对应靶点,我们再来验证这当中哪些是最优的靶点组合。

《医健AI掘金志》:AIGC技术在生命科学领域中的应用,将为新药研发带来哪些影响?

许大强:人工智能技术是一个工具,一个不断更新,快速迭代的工具,如果期望它全面颠覆新药研发的范式,是不现实的。

做新药研发从立项到化合物发现,再到临床一期、二期、三期,这个流程是必须的。

AI 技术能做的,就是在每个环节提供一定的助力,也许在某个环节的助力多一些,某个环节助力少一些。

ChatGPT的出现,也只能在某一些特定的领域提供更大的助力,比如在蛋白设计,特别是具有特定功能的蛋白质(如酶)的设计。

总而言之,人工智能技术在新药研发中的应用会越来越广泛、越来越成功,但这个过程不是一蹴而就,而是波浪式地发展。

我们相信AI技术会在不同的维度上呈现“涌现”式突破,因为人工智能的底层技术是由不同领域的研究者来推动的,因而其赋能生物医药研发的能力也会在相应的应用场景实现飞跃。

从长远的角度来看,人工智能在新药研发领域的应用一定会有很大的价值。但“You’ve got to play to win”(只有参与了才有赢的机会)。

关于GAIR全球人工智能与机器人大会

GAIR创立于2016年,由鹏城实验室主任高文院士、香港中文大学(深圳)校长徐扬生院士、珠海大数据研究院朱晓蕊、雷峰网(公众号:雷峰网)创始人林军等人联合发起,原广东省省长马兴瑞等领导参与指导。历届大会邀请了多位图灵奖、诺贝尔奖得主、40位院士、30位人工智能国际顶会主席、100多位 Fellow,同时也有500多位知名企业领袖和100多位知名投资人。与上海WAIC(世界人工智能大会)、北京智源大会,构成了中国最具国际影响力的三大智能产业论坛矩阵,更是在粤港澳大湾区有着首屈一指的政、企、学、投四界的号召力和风向推动力。

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