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未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

导语:肠道微生物药物,这个新千亿级的市场你了解多少?

近日,雷锋网《医健AI掘金志》以“AI制药·下一个现象级赛道”为主题,邀请百图生科、剂泰医药、未知君、望石智慧、英矽智能、星药科技六家先锋企业,举办了一场线上云峰会。

作为此次活动的演讲嘉宾,未知君首席生信科学家胡函以《AI赋能下的肠道微生态药物临床研究》为题,进行了演讲。

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

胡函表示:“现如今,肠道微生物药物的认可度已经越来越高,国际顶级药企纷纷布局,相比于大家已知的小分子及大分子药物,其有着安全性高、研发周期短、适用性广等多种优点。”

以安全性为例,因为肠道微生物药物都是人体肠道内共生菌,这种共生关系是在长期进化过程中形成,药物安全性得到了进化检验。

虽然具有多种临床优点,但肠道微生物药物真正的最后落地,还面临人工对菌种测试手段有限和求解周期过长等问题。

人体肠道大约有500至100个菌种,在其中寻找特定菌种组合,运算量将是天文数字,超出人类极限,而且随着菌种数量增加,难度、耗时、耗费也呈指数上升。

在此背景下,人工智能+高通量筛选手段,能够以数据+算法方式,革命性提升微生态制药速度。  

目前,未知君以组学数据为基础,已经研发出AI+数据驱动和生物计算的六大跨组学平台。

其中主要以多组学计算平台为基础,采集肠道菌16S、宏基因组、代谢组数据以及宿主代谢组、免疫组数据,并通过提取数据关键信息。

将这些数据在机器学习和生信分析工具实现菌群亚型监测,降维分析和表型关联分析,找出可以进行下一步实验验证的合适菌群。

以下是演讲全部内容,《医健AI掘金志》做了不改变原意的整理和编辑:

深圳未知君生物科技成立于2017年11月,是国内首家专注于肠道微生态的AI制药公司,旨在通过粪便移植、配方菌等微生物治疗方式,实现肠道及其他系统性疾病的缓解或治疗。

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

肠道微生物赛道简介

肠道微生物是一个较新的研究领域,肠道微生物组被认为是人体的第二个基因组。

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

肠道微生物中,无论是细胞数目、基因数目,还是可成药靶点数目都远远大于人体。

它们与人体内机体功能有着密切关系,例如免疫作用、代谢作用、神经调控作用等等。

除此之外,肠道微生物还能起到调节人体微生态作用,这都为肠道微生物领域药物开发提供了广阔的前景。

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肠道微生物药物开发,引领了整个药物开发进入一个崭新时代,相较于传统小分子、大分子药物,肠道微生物药物具有这样一系列特点:

首先,肠道微生物药物的安全性更高,这是因为肠道微生物药物来源于人体肠道内共生菌。

这种共生关系是在长期进化过程中形成,药物安全性得到了进化过程检验,因此在安全性上要优于人工合成小分子及大分子药物。

其次,肠道微生物药物的研发周期更短。

肠道微生物药物研发突破了固有靶点限制和研发路径,能够直接基于人体数据进行开发,因此在研发周期上有别于传统药物。

再者,肠道微生物药物能够适用更加广泛的适应症。

一方面,肠道微生物与人体内的多个器官、系统稳态都息息相关,更与50多种疾病和肠道微生物失调相关;

另一方面,微生态药物能够通过多种途径产生综合效应,所以它能够适用更广泛适应症。

所以肠道微生物药物开发,将引领着整个药物开发进入一个崭新时代。

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2009年到2018年,肠道微生物相关研究文献数量快速增长,关于肠道微生物治疗手段相关临床研究注册数量也快速增长。

在此背景下,很多国际药企都积极加入肠道微生态制药当中,与肠道微生态制药企业进行绑定,针对具体适应症进行药物开发。

未知君在阿尔兹海默症治疗研究上,就与日本大型药企卫材进行数据方面合作,在关于肾脏疾病上,也与国内三生制药达成合作,这反映了整个肠道微生态药企和国际大型药企合作已成为一大趋势。

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统计数据发现,这些合作模式是多种多样的,既可以体现在细节,例如在单菌、配方菌,以及菌相关小分子合作,也可以体现在药物开发,生产制造等方面合作。

从不同临床阶段分布上,我们可以发现微生物药企与国际药企之间合作大部分集中在早期发现以及临床前阶段。

当然,临床二期和三期也有不少合作案例,例如微生物组学新锐Finch Therapeutics与武田(Takeda),ASMB与艾尔建(Allergan) 之间的合作。

这些都属于临床前试验阶段(Pre-Clinical)阶段配方菌相关商业合作,这也是未知君重点关注的方向。

微生物药物四大形态

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

纵观整个历史,微生态药物最早记录出现在中国,在东晋时期,葛洪在其所著《时后备急方》中,就记载了使用粪清治疗食物中毒和严重腹泻。

明朝时期,李时珍《本草纲目》中也有“黄龙汤”相关记载。

进入到现代,粪清移植技术发展了起来,粪清移植(FMT)的英文全称是Fecal microbiota transplantation。

它的基本逻辑是通过将健康人粪便里的功能菌群移植到患者肠道内,帮助患者改善或重建肠道菌群,实现肠道以及其他系统性疾病缓解和治疗。

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技术发展到现在又形成了一些具体的治疗形式。

其一,是上述中所提及的粪清移植(FMT)技术,通过肠镜或是口服肠溶胶囊的方式,在临床上应用全菌对患者进行治疗。

其二,是配方菌药物,当菌种成分明确时候,可以形成特定配方菌药物。

其三,是代谢产物药物,当我们对具体菌种和其宿主之间作用机制有了十分清晰的认识,就能够针对代谢层面实现药物产业化。

其四,是人工改造菌药物,部分制药公司会针对现有菌种进行一定改造,以实现特定基因功能高效表达,并应用到特定治疗场景上。

现阶段,以上四种微生物药物都分别有相应公司进行相关研究。

其中值得一提的是,2000年8月,老牌微生物制药公司Seres所研发用于治疗复发性艰难梭菌感染(CDI)药物ser-109,已将达到Ⅲ期临床试验终点,这对整个微生态制药行业都是重要的里程碑事件。

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

在药物监管方面,微生物制药也走过非常漫长的一段路程,从2013年到2016年,FDA对微生物制药产业态度逐渐松动,相关指导意见也逐渐细化。

在市场监管上,美国从微生物开发到临床试验各方面都有详尽官方指导;亚洲区域中,韩国与日本的监管体系发展较快,而中国在这方面还有很大提升空间。

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人工智能和微生物高通量筛选将是整个微生态药物开发的未来。

人工方式对菌种进行测试求解的周期很长,人体肠道大约有500至100个菌种,在其中寻找特定菌种组合,其运算量将是天文数字,超出人类的极限 。而且随着菌种数量增加,难度、耗时、耗费均呈指数上升。

人工智能和高通量筛选手段,能够解决传统方式下,微生态药物开发时间和成本问题,革命性提升微生态制药速度。   未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

未知君目前主要采用Bottom-up与Top-down相结合的新型微生物药物开发模式。

Top-down由数据所驱动,其出发点来源于FMT在临床病人上的真实数据。当决定针对某个适应症进行药物开发的时候,临床研究就已经预先显示FMT治疗方式在对该适应症的效果。

然后通过未知君所构建的几大平台,包括多组学平台、知识库平台、AI药物发现平台,以及各种数据挖掘方式,具体细化到到特定菌种,以其发挥作用机制。

Top-down模式能够很大程度上减少药物从细胞到动物模型,再到人体应用过程中系统转变带来的不确定性,帮助开发者提前锚定药物有效性。

但同时,这种模式也存在迭代次数较多,中间机制挖掘要求较高等缺点。

Bottom-up是未知君的另外一条药物开发思路。

公司首先对已有菌种进行功能信息研究,并建立自己的菌株库,这此基础上,针对特定适应症,在菌株库内进行功能信息筛选,从而形成合适配方菌组合,并进一步进行动物模型和临床实验验证。

未知君运用Top-down和Bottom-down两套路线,相互结合共同推进微生物药物开发。

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

目前,未知君拥有自主研发的IT与BT相结合的六大平台。

多组学计算平台用于采集肠道菌16S、宏基因组、代谢组数据以及宿主代谢组、免疫组数据,并从这些数据中提取功能层面信息。

将这部分信息引入到关键菌发现平台,通过机器学习和生信分析工具实现菌群亚型监测,降维分析和表型关联分析。

微生物知识库平台将进一步整合自有和公开数据集,挑选出下一步进行实验验证的菌群。

生物技术平台将在上述环节理论基础下,实现目标菌群分离、验证与药物生产。生物技术平台分为培养组学平台、动物模型验证平台以及微生态药物生产平台。

培养组学平台能够从样本中将目标菌种分离出来,并进行扩大培养得到具体菌株,然后通过动物模型验证平台进行验证。

最终,通过微生态药物生产平台实现配方菌药物胶囊构建。

未知君的多组学平台是AI制药的核心计算平台。

在框架上,肠道微生物的16S、宏观基因组数据,单菌的全基因组数据以及宿主来源于血液和尿液的代谢组数据,在被采集后会通过预先设定的QC(Quality control)步骤来进行质量检测。

质量合格后各套数据都会进入其相应计算分析流程,最终得到标准化文本数据。

未知君针对多组学计算平台进行了非常多的流程优化和自定义开发,以实现最大化获取微生物功能层面信息。

除此之外,未知君在计算工程资源上也下了很大功夫,所有数据计算流程都部署在公司内部高性能计算集群以及亚马逊云上,因此能够实现非常快速的可扩展计算。

在上下游部门对接上,可视化前端平台能够对计算数据进行可视化,更便于计算部门与生产部门之间的信息交流。

AI+数据驱动寻找关键菌:未知君在关键菌筛选方面也做了非常多的工作。

首先数据源上,无论是具体某个单菌的全基因组信息,还是来自于疾病和健康个体对照的微生物群落信息,都可以通过前述多组学平台获得。

在获取了原始数据之后,通过特有算法,未知君能够将数据解析精准到单株水平,并能够得到菌体耐药性、基因组特性、代谢特性等功能性特征。

这些功能性特征信息后续可以通过模型手段与具体疾病相关联,并由此反推,具体是哪些菌种的哪些基因功能,在疾病中起着主要作用。

基于这样分析,对不同菌种在疾病中间贡献程度进行排名打分并进行排序提出相关假设,这是整个流程总体逻辑。

当筛选出合适配方菌组合后,这些菌株将被推进到临床试验中。

微生物制药vs常规临床试验差异

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

微生物制药与传统小分子、大分子制药,在临床上既有相同地方,也有许多独到之处。

首先相同地方,微生物制药需要遵循临床试验基本规则,试验目的是为了检测药品安全性与有效性。

在试验方案的制定上,需要依据标准临床设计方案去设计相应实验方案,同时根据适应症和实验目的精心选择对应试验人群,在临床各期按照要求进行各项指标测验。

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微生物制药也反映出一些独有特点,首先就是个体差异较大。

肠道细菌与人体是一个互相作用的体系,饮食、外界环境因素、个体遗传因素都会使得肠道微生物出现差异,供体和受体的菌群结构都会对菌群定植和最后治疗效果产生影响。

因此,当条件允许的时候可以考虑针对患者自身情况,在筛选期进行菌群配型,选择菌群类型相似的受体做一个治疗组,以决定能够实现长期治疗效果特定菌群。

另外,在微生物制药的临床试验中也有安全观察期,因为微生物制药往往是非常复杂的体系,很难简单针对某个特定成分进行药物动力学研究。

现阶段多数试验设计主要终点在1个月左右,安全随访会持续3-6个月。

最后,肠道菌群供体外部状况还存在不确定性以及测序技术限制,使得产品批次之间会出现一定差异。

因此,在微生物制药的时候,为了避免这种批次效应,需要积累批量样品进行测序,对其做细致考量。

未知君首席生信科学家胡函:从每个人肠道中,挖掘出的千亿AI制药生意丨万字长文

以FMT给药为例,这是未知君在临床方面的基本操作流程:

首先是筛选期,这个阶段大概是15天时间,符合条件患者会被挑选编组,然后进入FMT治疗阶段。

这一阶段分为两个时期,在为期一周左右的治疗期中,试验病人将会进行一周三次左右的高强度FMT治疗。

在这之后,三周时间被称作维持期,这个期间内通过间接性给药维持之前治疗效果。

整个治疗周期耗时1个月左右,治疗期结束后的8周时间是为疗效观察期,进一步往后会有为期12周安全观察期。

演讲最后,给未知君做个广告,在成立后三年多时间里,未知君先后与各大医院以及研究单位合作成立研发、转化相关实验室与平台。

截止当前,未知君通过与北大肿瘤医院合作,已经获得第一个临床伦理批件,数据库也已经收集近4000例样本,是全球关于PD-1治疗前最大的粪便样本库和数据库。

问答环节

Q1.肠道菌群与儿童自闭症之间的相关作用是怎样的?

胡寒:因为我在公司里负责的一个主要方向就是儿童自闭症,所以对这一块调研工作比较多。

简单介绍一下肠道微生物怎么样参与对大脑,包括人的情绪、认知这方面的调控。这个领域叫做肠脑轴,肠道微生物与宿主的互作可以直接或者间接影响大脑活动和人的行为认知。

在自闭症上,微生物的作用主要在几个方面,一是肠道微生物能够直接或者间接参与到一些关键神经递质调控,例如血清素5-羟色胺,多巴胺,以及GABA。有些微生物可以自身合成GABA,我们公司里也有专门项目来筛选高产GABA微生物。 

另一方面,微生物还有助于对环境中毒素进行降解,以起到保护作用。

自闭症成因里面,有一部分自闭症发生机制,是一些病原菌或一些环境污染的毒素神经起到的毒害作用。健康的微生物群落能够有效去降解这些环境毒素,或抑制病原菌生长,从而起到保护作用。

还有一些微生物能够调控肠道通透性,增加肠道细胞致密程度,以减少有害物质进入血液的机会,从而实现保护作用。

所以肠道细菌既可以通过直接或间接调控人脑部行为情绪相关神经递质,也可以通过降解环境毒素,改善肠道屏障通透性来发挥作用。

Q2: AI药物研发的原始数据获取来源都有哪些?

胡寒:这取决于AI药物研发所解决的问题。

很多AI制药公司会专注进行药物靶点开发,或者是研究小分子结构与靶点结合情况,获取的数据实际上是围绕具体场景来进行。

我们的开发走的是人体优先路线,需要在临床上去预先获取FMT治疗效果数据,所以会优先考虑在人体上采集临床相关以及和微生物相关的组学数据,然后进行发掘提出假设。

机制研究阶段,我们需要深入了解细菌的功能,又需要有高质量的单菌数据来帮助训练细菌代谢模型

所以药物研发原始数据获取来源,实际上取决于具体的研究阶段和要解决的问题。

Q3:在算法设计过程中应如何与药学家进行合作,将先验知识指导算法设计,从而使算法效率更高,结果更加安全科学。

胡寒:一方面,熟悉算法的分析人员和算法工程师,非常有必要在相应领域内与专家进行合作和探讨。

但是,根据一个顶级AI算法大牛,配合一个顶级生物学大牛,但两者并不一定能够产生非常好的效果。

需要有一个角色来进行串接,对各专业进行系统规划,构建一套沟通体系。而不是简单将A、B、C三个不同背景人凑在一块,指望他们碰出火花。

然后是找对人,例如微生物制药里面,我们首先要考虑的是到底想治疗什么样的疾病。如果我们关注的是像CDI一样由特定病原菌所引起的疾病。

从制药角度,我们可以把一些健康人肠道微生物给移植过去,不管这些供体的男女胖瘦,只要健康肠菌能够抑制病原菌就可以。

如果要进行开发的话,首先需要对这个病本身发病机制以及致病菌株有足够了解,对整个微生物健康生态有一定程度了解。

对于肿瘤免疫或自闭症这样复杂的疾病,更多是偏重在菌群代谢和免疫方面作用机制,以及这种疾病具体病理机制方面研究。需要相关的专业人才。

Q4: AI药物研发后续开发路径可能形成商业化形式是什么?是以与big farmer合作的方式,还是以受到药企委托去做外包服务的方式。

胡寒:放在整个行业里,药企和CRO公司两种方向都是可能的。从AI制药这个名词来看,对自己宣传的卖点肯定是在AI上,所以技术方向肯定要有自己的特长之处。

基于这个逻辑,很多AI药物开发,实际上会走 CRO方式,例如晶泰在早期阶段就是进行药物晶型方面研究,并在这方面做得非常深入,基于这样一个平台和大药厂进行合作。

当然这也取决于各家公司所拥有的稀缺资源种类或自己的优势。

例如公司如果在临床上与医院合作,可以获取非常多的样本,或者可以很好对特定适应症进行相应细菌筛选,就可以往药厂方向推进,所以这个问题取决于各家公司所具有的资源和优势。

Q5:未知君所设计的药物在服用前需要对肠道菌群取样测序吗?

胡寒:我们当前设计药物是需要对肠道菌群进行测序的,有几方面考虑,一是通过测序了解到病人初始的肠道状况,这一状况是否会影响到最后的治疗效果,二是与供体信息结合起来,判断两者相容性。

肠道微生物信息数据能帮助我们能够更好了解治疗的作用过程,进行机制研究,也方便我们进行治疗方案改良和优化,所以现阶段需要在服用前进行取样测序。

Q6:大便取样是否会存在的菌群的差异?

胡寒:我们比较今天和前几天的样本肯定会有一定程度波动,例如我们今天看到有40%的菌,可能明天测的时候就变成30%,但不会出现根本性改变。

将多个人不同时间采样数据做PCA或者PQA,你能发现同一个人样本基本上是聚集在一起,当出现较大差异时候,往往是由一些其他较强的外界因素干预所造成的。

例如这个人出现腹泻情况,或者饮酒、服用抗生素等。这种较强外部因素干预菌群,将导致菌群出现非常大的改变。

Q7:如何用AI方式来研究肠道菌群和癌症之间的关系?

胡寒:我们肿瘤方向的研究上是和北大肿瘤医院达成合作,共同进行消化道肿瘤方面研究。

由于机制非常复杂,我们机器学习方法来进行特征提取和模型优化,以研究某些具体相关菌以及通路,它可能和肿瘤病人接受PD-1治疗之后应答与不应答之间有相关联系。

Q8:未知君主力研发团队的背景组成?

胡寒:整个公司已经发展到上百人的规模,其中相当大一部分人员从事研发工作。 

生信方面,未知君在海外有一个博士团队来进行生物信息的算法开发和疾病机制的深入研究。国内深圳有十几人的团队,进行临床或者研发的数据分析,分析方法优化和生物信息工程流程搭建。

我们也有独立的R&D研发部门,由尹意铭博士总体负责。这个部门主要进行培养组学的优化工作,具体菌株的功能筛选和方法优化,分子实验检测分析方法优化等工作。

我们的生产部门也在不停进行生产条件和保存条件的优化,新剂型的开发等等。

Q9: 微生物药物的服用一般是什么方式?口服、涂抹、注射?

胡寒:现在主要是以肠溶胶囊形式,药物会在结直肠处释放,临床上偶尔也会使用肠镜来进行微生物治疗。

涂抹可能会应用在皮肤微生物相关疾病上,应当是和皮肤微生物相关应用。我们一般不使用注射方式,细菌入血会风险较大。

Q10:如何应用AI研究微生物与人体之间的互作关系?

胡寒:微生物是以群落形式存在,彼此之间有互作,有的微生物的产物会成为另外一个微生物输入。在研究过程中需要考虑这些微生物之间互作关系及影响,这可以通过网络分析以及代谢建模工作来完成。

微生物与宿主之间,可能是通过细菌代谢产物来调控某个代谢通路,或者细菌刺激某类具体免疫细胞。如果想通过AI来研究这一领域,需要对这个互作机制进行梳理,针对性地去搜集各个环节的数据。

这些数据和信息本质上可用于构建模型所需的各种feature,然后可以用通用机器学习模型,对这些feature进行进一步挑选,得到可能的机制或者药物假设。

Q11:您觉得目前哪个适应症最可能在微生物药物这块取得突破?

胡寒:

微生物对于复杂系统的疾病具有非常大的优势。如果某种适应症机制和靶点已经非常明确了,有非常多的小分子药物,那微生物在中间可能起辅助作用。

艰难梭菌感染引起的肠腹泻是微生物起治疗作用的典范。因为艰难梭菌耐药性非常强,用传统抗生素杀灭之后,会不断地复发,并且释放大量毒素,最后造成非常严重的腹泻和其他副反应。

通过微生物的微生态移植,直接把病原菌进行压制,从而取得治疗效果。刚才讲到,Seres在这一块三期已经取得非常不错的成果,所以我们预见,这个方向是微生物药物最先取得突破的地方。

往后我认为,免疫相关疾病和脑肠轴相关疾病都是微生物研究的热点。在这些方向,传统的治疗方法有一定的局限性。此外肠道疾病如IBD,IBS,菌与宿主机制研究较早,可能会较快出成果。

引入微生物可能对这些治疗方法起到辅助作用,就像在肿瘤中起的作用,或者提供全新治疗途径,像脑肠轴这样一种作用机制,以前在自闭症研究方面,很少去涉及。

未来这些方向的微生物药物,很有可能取得突破。雷锋网雷锋网(公众号:雷锋网)雷锋网

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